Un dépistage génétique « impartial » révèle la cause de l’obésité chez les enfants

GNAS les mutations chez les enfants souffrant d’obésité sévère peuvent passer inaperçues, ont suggéré les chercheurs.

Dans une étude portant sur 2 548 enfants atteints d’obésité sévère chez lesquels les causes génétiques de l’obésité n’étaient pas suspectées, un total de 22 se sont révélés être hétérozygotes. GNAS mutations – le gène responsable du codage de Gαs (sous-unité alpha de la protéine G stimulatrice), selon I. Sadaf Farooqi, MB, ChB, PhD, de l’hôpital Addenbrooke de Cambridge, en Angleterre, et ses collègues.

Détecté à l’aide du séquençage de l’exome et du reséquençage ciblé, cela comprenait un total de 19 mutations hétérozygotes différentes : 16 faux-sens, deux non-sens et une mutation de décalage du cadre de lecture.

Étant donné que ces 22 patients ne présentaient qu’une obésité sévère et aucun autre symptôme, aucun n’était suspecté d’avoir une pseudohypoparathyroïdie lorsqu’ils ont été référés pour évaluation, a écrit le groupe dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

GNAS les mutations peuvent être à l’origine des problèmes de croissance et de l’ostéodystrophie héréditaire d’Albright, qui entraîne des retards de développement, une petite taille et des anomalies squelettiques. Des mutations sur l’allèle maternel peuvent également provoquer une pseudohypoparathyroïdie, conduisant à l’obésité et à la résistance hormonale.

“Le dépistage génétique non biaisé d’une large cohorte de patients qui ont présenté une obésité sévère de l’enfance a révélé une prévalence étonnamment élevée de perte de fonction GNAS mutations”, a écrit le groupe de Farooqi. “GNAS le séquençage a traditionnellement été effectué uniquement chez les patients présentant les caractéristiques classiques de la pseudohypoparathyroïdie, nos résultats suggèrent donc que la prévalence réelle des mutations pathogènes est beaucoup plus élevée qu’on ne le pensait auparavant. »

“Compte tenu de nos résultats, l’approche diagnostique des patients présentant des caractéristiques cliniques de pseudohypoparathyroïdie devrait également être appliquée à l’évaluation d’autres patients atteints d’obésité sévère de l’enfance”, ont-ils recommandé. « Diagnostic précoce de GNAS la carence guide la surveillance de la résistance hormonale, la reconnaissance de l’hypocalcémie comme cause de convulsions et le traitement par la lévothyroxine, le cas échéant.”

Ils ont également suggéré que «[g]La vitesse de croissance et le développement pubertaire doivent être surveillés afin que la thérapie à l’hormone de croissance puisse être initiée avant la fusion de la plaque de croissance.”

Il est à noter que presque tous les GNAS des mutations ont altéré la signalisation du récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R), sous-tendant la cause profonde de l’obésité sévère. Tous les patients ont eu un gain de poids rapide au cours des 6 premiers mois de vie, et environ la moitié avaient une hyperphagie, conduisant à une obésité infantile sévère.

Avant l’âge de 12 ans, les trajectoires de croissance étaient similaires à celles des autres enfants souffrant d’obésité sévère sans GNAS mutations. Six des 11 patients âgés de 12 à 18 ans avaient une croissance réduite, mais un seul des 10 patients ayant atteint la taille finale à la fin de l’étude est resté de petite taille.

Résistance à la thyrotropine – considérée comme un niveau élevé de thyrotropine avec une thyroxine libre normale ou faible (T libre4) en l’absence de goitre et d’anticorps antithyroïdiens – était présent chez la plupart des porteurs de mutations. GNAS mutations qui affectent la signalisation par le Gαs-les récepteurs de la thyrotropine couplés étaient liés à des retards de développement et à des taux moyens de thyrotrophine plus élevés (moyenne de 8,4 mUI par litre contre 3,9 mUI par litre, P= 0,004).

“Ces découvertes passionnantes ne sont pas tout à fait inattendues”, a écrit Harald Jüppner, MD, du Massachusetts General Hospital à Boston, dans un éditorial d’accompagnement. Il a souligné que ce groupe de patients de l’étude met en évidence une représentation non classique de la pseudohypoparathyroïdie de type 1a et 1b (PHP1A et PHP1B).

“[I]Les examens de laboratoire initiaux, s’ils sont effectués pendant la petite enfance ou la petite enfance et s’ils sont suffisamment complets, n’ont révélé que de légères élévations de [parathyroid hormone] niveaux élevés et des niveaux élevés de thyrotropine dans un sous-groupe de patients “, a écrit Jüppner. ” Des preuves évidentes de résistance au récepteur de la PTH et du peptide lié à la PTH n’étaient évidentes que chez certains patients qui ont été évalués plus tard dans la vie. “

Malgré les signes apparents d’obésité sévère, il a ajouté que la plupart des patients de cette étude n’avaient pas de brachydactylie ou seulement une brachydactylie légère, seuls quelques-uns avaient une poussée de croissance pubertaire anormale, et presque tous ont atteint une taille adulte finale complète.

Alors que le groupe de Farooqi a suggéré que l’obésité causée par GNAS carence peut être traitable avec des agonistes MC4R, comme le setmelanotide récemment approuvé (Imcivree), Jüppner était moins sûr, notant qu’« il reste incertain si de tels peptides pourraient suffisamment surmonter la résistance à ce stade. [G protein-coupled receptor].”

“La résistance hormonale se développe chez les patients atteints de PHP1A et PHP1B pendant la petite enfance et l’enfance en raison de la diminution (mais probablement pas complètement) du Gα paternel.s expression. Il est donc plausible que des inhibiteurs de l’inactivation de l’AMP cyclique soient plus adaptés pour augmenter les niveaux intracellulaires de ce second messager et ainsi limiter la résistance hormonale”, a-t-il suggéré.

En décembre 2020, la FDA a approuvé le setmelanotide pour la gestion chronique du poids chez les patients âgés de 6 ans et plus souffrant d’obésité en raison d’un déficit confirmé en POMC, PCSK1 ou LEPR. Il s’agissait de la première thérapie approuvée par la FDA pour les causes génétiques de l’obésité.

  • Kristen Monaco est rédactrice en chef, spécialisée dans l’actualité en endocrinologie, psychiatrie et néphrologie. Basée au bureau de New York, elle travaille dans l’entreprise depuis 2015.

Divulgations

Cette étude a été financée par des subventions de Wellcome, du National Institute for Health Research (NIHR) Cambridge Biomedical Research Centre, de la Fondation Botnar et du Bernard Wolfe Health Neuroscience Endowment, et par un NIHR Senior Investigator Award, un prix du Expanding Excellence in England Fonds de Research England et un Wellcome Trust Major Award.

Farooqi n’a signalé aucune divulgation. D’autres co-auteurs ont rapporté diverses relations.

Jüppner n’a signalé aucune divulgation.

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