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Un traitement contre la maladie d’Alzheimer traîne-t-il sur les tablettes des pharmacies depuis des décennies ? Les scientifiques ont deux candidats possibles

Un traitement contre la maladie d’Alzheimer traîne-t-il sur les tablettes des pharmacies depuis des décennies ? Les scientifiques ont deux candidats possibles
Un traitement contre la maladie d’Alzheimer traîne-t-il sur les tablettes des pharmacies depuis des décennies ? Les scientifiques ont deux candidats possibles

TEP scan d’un cerveau humain atteint de la maladie d’Alzheimer. Crédit : domaine public

Deux médicaments approuvés il y a des décennies non seulement neutralisent les lésions cérébrales causées par la maladie d’Alzheimer dans des modèles animaux, mais la même combinaison thérapeutique peut également améliorer la cognition.

Cela ressemble à un slam dunk en termes de remède, mais pas encore. Les chercheurs se concentrent actuellement sur des études animales au milieu d’implications qui restent explosives : si une combinaison médicamenteuse surprenante continue de détruire une caractéristique clé de la maladie, un traitement efficace contre la maladie d’Alzheimer pourrait se cacher pendant des décennies à la vue de tous.

Une série prometteuse d’études préliminaires met en évidence deux médicaments de secours bien connus : le gemfibrosil, un médicament anti-cholestérol à l’ancienne, et l’acide rétinoïque, un dérivé de la vitamine A. Le gemfibrosil est vendu sous le nom de Lopid et bien qu’il soit encore utilisé, il n’est pas largement prescrit. Les médecins préfèrent désormais prescrire des statines pour faire baisser le cholestérol. L’acide rétinoïque a été utilisé dans diverses formulations pour tout traiter, de l’acné au psoriasis en passant par le cancer.

Les deux médicaments sont à l’étude pour leur puissant impact sur le cerveau et un nouveau rôle potentiel qui pourrait un jour les pousser à lutter contre ce qui est désormais une maladie cérébrale incurable. Les deux médicaments ont une capacité étrange à se concentrer sur les astrocytes du cerveau, des cellules qui ont à l’origine reçu leur nom parce qu’elles ressemblent à des étoiles. Mais les astrocytes sont intimement impliqués dans un processus clé qui détruit progressivement et insidieusement le cerveau.

Des chercheurs du Rush University Medical Center de Chicago ont découvert que les astrocytes peuvent être responsables de l’accumulation de bêta-amyloïde (Aβ), la plaque gluante qui endommage les neurones. En conséquence, ces cellules en forme d’étoile contribuent à la cascade d’événements délétères qui privent les gens de leur sens de soi, de leurs souvenirs et finissent par voler leur vie.

L’équipe de chercheurs médicaux a également découvert que le gemfibrozil et l’acide rétinoïque, lorsqu’ils sont utilisés en combinaison, forcent les astrocytes à inverser leur destructivité et réduisent plutôt le bêta-amyloïde dans le cerveau, améliorant ainsi la fonction cognitive. Les résultats suggèrent que, peut-être dans un avenir pas si lointain, ces médicaments peuvent être réutilisés pour amener les astrocytes à jouer un rôle bénéfique, en servant de « machines de nettoyage » d’Aβ, en éliminant l’accumulation de plaques et en empêchant la maladie d’Alzheimer de démêler le cerveau.

« D’un point de vue thérapeutique, ces résultats suggèrent qu’à faible dose [gemfibrozil and retinoic acid]
pourrait être réutilisé comme traitement pour réduire le fardeau de la plaque et améliorer la cognition », a écrit le Dr Sumita Raha, premier auteur d’un article publié dans Science Médecine translationnelle.

“Les astrocytes sont un type de cellules gliales impliquées dans l’accumulation de bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer”, a ajouté Raha à propos du duo de médicaments. Avec ses collègues du Rush Medical Center, l’équipe propose que plutôt que d’être étroitement impliqués dans la promotion de l’accumulation d’Aβ, “les astrocytes pourraient être incités à absorber et à détruire les fibrilles d’Aβ avec une combinaison de médicaments ingérés par voie orale qui sont approuvés pour d’autres indications. ”

Les astrocytes étudiés dans des cultures cellulaires et dans des modèles murins d’Alzheimer ont été stimulés par l’acide rétinoïque pour phagocyter (détruire Aβ) par l’activation du récepteur du cholestérol des lipoprotéines de basse densité et ensuite dégrader l’Aβ dans les lysosomes par le gemfibrozil, un médicament hypocholestérolémiant.

Des recherches antérieures menées par le collègue de Raha, le Dr Kalipada Pahan, également de Rush, et auteur de la présente étude, ont révélé qu’une combinaison de gemfibrozil et d’acide rétinoïque accélérait la formation de lysosomes dans les cellules cérébrales de souris. Les lysosomes sont les organites qui contiennent des enzymes digestives et sont impliqués dans la dégradation des parties cellulaires en excès ou usées. Le mot organite signifie « petit organe », un terme désignant les composants des cellules ayant des fonctions spécialisées, telles que l’appareil de Golgi ou les mitochondries.

Raha, Pahan et leurs collègues ont découvert que le gemfibrosil et l’acide rétinoïque poussaient également les astrocytes de souris à absorber plus de bêta-amyloïde à l’extérieur de la cellule. Leurs expériences ont révélé que la combinaison de médicaments activait un récepteur appelé PPARα, qui encourageait les astrocytes à détruire l’amyloïde nocif pour l’esprit, la cause des plaques. PPARα signifie récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes. PPARα est un facteur transcriptionnel qui régule l’expression des gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras et est également un régulateur majeur de l’homéostasie énergétique. PPARα est essentiel dans l’élimination du bêta-amyloïde, Aβ.

Le gemfibrosil est un médicament ancien, breveté pour la première fois en 1968 en tant que réducteur de cholestérol. Les médicaments à base d’acide rétinoïque sont encore plus anciens. Par exemple, la trétinoïne, un médicament à base d’acide rétinoïque, a été brevetée en 1957. Si la combinaison de médicaments gemfibrosil/acide rétinoïque fonctionne finalement chez l’homme, alors l’équipe basée à Chicago aura inauguré un nouveau traitement composé de deux très anciens médicaments.

Bien que l’équipe du Rush University Medical Center soit bien engagée dans sa poursuite de la combinaison de deux médicaments, on ne sait pas encore quand les expériences pourraient passer à un essai clinique à part entière sur l’homme. Pourtant, en plus d’identifier une approche potentielle à deux médicaments pour la maladie d’Alzheimer, les expériences de Chicago ont également enrichi les connaissances sur la biologie des astrocytes dans le cerveau.

Les astrocytes, ou astroglies, comme on les appelle aussi, sont un type de cellule gliale et ils sont considérablement plus nombreux que les neurones. Certaines estimations suggèrent qu’il existe une différence quintuple entre les deux types de cellules cérébrales favorisant les astrocytes. Alors que les neurones sont les cellules de toutes les fonctions supérieures, telles que l’apprentissage et la mémoire, les astrocytes jouent un rôle majeur dans la régulation de l’augmentation du calcium intracellulaire. Des études ont montré qu’une augmentation du calcium intracellulaire est nécessaire pour maintenir la communication d’astrocyte à astrocyte et d’astrocyte à neurone.

Pourtant, alors que la combinaison gemfibrosil/acide rétinoïque évolue en tant que thérapie potentielle contre la maladie d’Alzheimer, l’histoire plus large des médicaments pour traiter la maladie d’Alzheimer est une histoire entachée de revers et de déceptions depuis des décennies. La plus récente concerne les questions qui se sont posées à la suite de l’approbation en juin de l’Aduhelm de Biogen, un médicament dont le prix est incroyablement élevé : 56 000 $ par an aux États-Unis.

Des experts médicaux ont exprimé leur inquiétude au sujet des études menant à l’approbation du médicament. Prise dans son ensemble, la recherche a montré des résultats mitigés. Mais le médicament, qui est administré sous forme de perfusion, a été accéléré par le processus d’autorisation de la Food and Drug Administration des États-Unis.

Pire, Aduhelm fait partie d’un peu plus d’une demi-douzaine de médicaments approuvés en un quart de siècle pour traiter la maladie d’Alzheimer, une maladie qui devient rapidement l’une des plus grandes crises sanitaires de la planète, selon l’Organisation mondiale de la santé.

Actuellement, on estime que 55 millions de personnes dans le monde souffrent de la maladie d’Alzheimer, et ce nombre pourrait exploser à plus de 152 millions dans le monde d’ici 2050 à moins qu’un remède ne soit trouvé.

À Chicago, pendant ce temps, l’équipe du Rush University Medical Center a trouvé un nouveau moyen de contrôler la progression de la maladie d’Alzheimer dans des modèles murins en utilisant des médicaments sur étagère. “Nous avons découvert que la même combinaison de gemfibrosil et d’acide rétinoïque améliorait l’absorption d’Aβ à partir de l’espace extracellulaire et sa dégradation ultérieure dans les astrocytes via une voie dépendante de PPARα”, a affirmé Raha. “Ces résultats révèlent une nouvelle fonction de PPARα dans la stimulation de l’absorption astrogliale et de la dégradation de l’Aβ et suggèrent une réorientation possible de la thérapie combinée gemfibrosil-acide rétinoïque pour la maladie d’Alzheimer.”


Le cholestérol entraîne la formation de plaques d’Alzheimer, selon une étude


Plus d’information:
Sumita Raha et al, L’activation de PPARα améliore l’absorption astrogliale et la dégradation de l’-amyloïde, Science Médecine translationnelle (2021). DOI : 10.1126/scisignal.abg4747

© 2021 Réseau Science X

Citation: Un traitement contre la maladie d’Alzheimer traîne-t-il sur les tablettes des pharmacies depuis des décennies ? Les scientifiques ont deux candidats possibles (2021, 1er novembre) récupérés le 1er novembre 2021 sur https://medicalxpress.com/news/2021-11-treatment-alzheimer-pharmacy-shelves-decades.html

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