Une combinaison de médicaments ciblée montre une activité sans précédent dans certaines tumeurs cérébrales très agressives

  • Le traitement par dabrafenib et trametinib a donné un taux encourageant de réponses durables dans les tumeurs cérébrales de haut et de bas grade portant la mutation rare BRAF v600E
  • L’étude est la première à montrer le bénéfice de tout médicament ciblé dans les glioblastomes – la tumeur cérébrale la plus agressive
  • Des tests de routine pour les mutations BRAF v600E dans les tumeurs cérébrales devraient être envisagés, selon les scientifiques, pour identifier les patients qui pourraient être aidés par ces traitements. Bien que ces mutations soient rares dans les tumeurs de haut grade, elles sont plus fréquentes dans certains types de tumeurs de gliome de bas grade

Une combinaison de deux médicaments anticancéreux ciblés a montré une activité sans précédent et « cliniquement significative » chez des patients atteints de tumeurs cérébrales hautement malignes qui portaient une mutation génétique rare, selon un rapport d’essai clinique rédigé par des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute.

La combinaison de médicaments, qui a bloqué une voie de signalisation de croissance cellulaire hyperactive, a réduit les tumeurs de 50% ou plus chez un tiers des 45 patients atteints de gliomes de haut grade difficiles à traiter, y compris les glioblastomes, la tumeur cérébrale la plus agressive. Les patients ont été sélectionnés pour l’essai parce que leurs tumeurs étaient porteuses d’une mutation génétique connue sous le nom de v600E dans le gène BRAF. Cette mutation ne se trouve que chez deux à trois pour cent des patients atteints de gliomes de haut grade, mais se retrouve dans jusqu’à 60 % de certains types de gliomes de bas grade. L’étude a inclus 13 patients atteints de gliomes de bas grade. Parmi ces patients, neuf ont eu une réponse objective au traitement avec l’association médicamenteuse, pour un taux de réponse de 69 %.

“C’est la première fois qu’un médicament ciblé s’est révélé efficace contre le glioblastome dans un essai clinique”, a déclaré Patrick Wen, MD, premier auteur du rapport dans The Lancet Oncology et directeur du Center for Neuro-Oncology à Dana. Farber. Avec tous les traitements de chimiothérapie actuels pour les glioblastomes, le taux de réponse n’est pas meilleur que cinq pour cent, a-t-il dit, ce qui contraste avec le taux de réponse de 33 pour cent obtenu par la combinaison. Le taux de réponse était encore plus élevé – environ 40 % – chez les patients de moins de 40 ans, selon Wen.

Les deux médicaments appariés dans l’étude étaient le dabrafenib et le trametinib. Les deux médicaments ciblent les protéines de la voie MAPK, une chaîne de signalisation de protéines qui agit comme un interrupteur pour la croissance cellulaire et peut se bloquer en position « marche », provoquant une croissance incontrôlée conduisant à des tumeurs.

Trois patients ont eu des réponses complètes – leurs tumeurs ne pouvaient plus être vues sur l’imagerie par imagerie – et 12 ont eu un rétrécissement partiel de leurs tumeurs. Les patients n’ont pas été guéris, mais ceux qui ont répondu aux médicaments ont connu des avantages remarquablement durables – selon une évaluation, la durée médiane de réponse était de 13,6 mois et selon une autre évaluation, elle était de 36,9 mois.

Les résultats proviennent d’une étude de phase 2 en cours appelée ROAR (Rare Oncology Agnostic Research) qui recrute des patients depuis 2014 dans 27 centres de cancérologie communautaires et universitaires dans 13 pays. L’étude est un essai dit « panier », qui vise à recruter des patients qui partagent une caractéristique tumorale commune – dans ce cas la mutation BRAF v600E – bien qu’ils puissent avoir un éventail de cancers différents. L’étude ROAR inclut des patients atteints de cancers de la thyroïde et des voies biliaires, de tumeurs stromales gastro-intestinales, de leucémie à tricholeucocytes, de myélome multiple, de tumeurs cérébrales de gliome de bas et haut grade et autres. L’étude est conçue pour déterminer le taux de réponse global du dabrafenib associé au trametinib chez les patients atteints de cancers avec mutation BRAF V600E. La protéine BRAF est une protéine kinase de signalisation de croissance qui joue un rôle dans la régulation de la voie de signalisation MAPK. Les mutations BRAF V600E entraînent le cancer en activant la voie MAPK, qui est composée de nombreuses protéines, entraînant une croissance cellulaire incontrôlée et le développement d’une tumeur.

Les médicaments utilisés dans cette étude, le dabrafenib et le trametinib, sont des médicaments oraux qui bloquent des parties de la voie de signalisation hyperactive MAPK. Le dabrafenib inhibe une enzyme, le B-Raf, et le trametinib inhibe les molécules appelées MEK1 et MEK2, qui font partie de la voie MAPK. Ils ont été utilisés en association pour traiter le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer de la thyroïde.

Les gliomes sont des cancers qui proviennent de la glie – les cellules de soutien du cerveau – et non des neurones du cerveau eux-mêmes. Les gliomes représentent environ 80 pour cent de toutes les tumeurs cérébrales malignes. Certains sont des gliomes de bas grade à croissance lente, tandis que d’autres sont des gliomes agressifs de haut grade, notamment des glioblastomes difficiles à éliminer et qui récidivent presque toujours. Aucune avancée importante dans le traitement des gliomes ces dernières années, ont déclaré les auteurs du rapport, mais il y a eu des rapports isolés de la combinaison de dabrafenib et de trametinib montrant une activité dans les gliomes. Leur rapport de l’étude ROAR « est la première fois qu’une combinaison d’inhibiteurs de BRAF (dabrafenib) et d’un inhibiteur de MEK (tramétinib) a montré une activité notable dans ces gliomes difficiles à traiter, y compris les glioblastomes qui ont historiquement montré une résistance aux thérapies. “

Bien que les médicaments n’aient aidé que les patients dont les tumeurs portaient la mutation rare V600E, Wen a déclaré que les résultats étaient encourageants “parce que les gens commençaient à penser que vous n’aurez jamais de thérapies ciblées pour le glioblastome”. Il a ajouté qu’il existe de nouvelles preuves qu’il pourrait y avoir d’autres cibles dans les gliomes qui pourraient être bloquées par les drogues de synthèse.

L’essai ROAR a été initialement conçu et parrainé par GlaxoSmithKline et est actuellement parrainé par Novartis.

Wen rapporte le soutien à la recherche d’Agios, AstraZeneca/MedImmune, Bayer, Celgene, Eli Lilly, Genentech/Roche, Kazia Therapeutics, MediciNova, Merck, Novartis, Nuvation Bio, Oncoceutics, Vascular Biogenics et VBI Vaccines ; et a un rôle consultatif ou membre du conseil d’administration d’Agios, AstraZeneca, Bayer, Black Diamond, Boston Pharmaceuticals, ElevateBio, Imvax, Karyopharm Therapeutics, Merck, Mundipharma, Novartis, Novocure, Nuvation Bio, Prelude Therapeutics, QED Therapeutics, Sapience, Vascular Biogenics, Vaccins VBI et Voyager.

/Diffusion publique. Ce matériel de l’organisation/des auteurs d’origine peut être de nature ponctuelle, édité pour plus de clarté, de style et de longueur. Les points de vue et opinions exprimés sont ceux de l’auteur (s). Voir en intégralité ici.

 
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