Des chercheurs du CNIO découvrent un nouveau mécanisme inv

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Des chercheurs du CNIO découvrent un nouveau mécanisme inv

image : Ganglion lymphatique d’une souris dans lequel les vaisseaux lymphatiques (vert) et les exosomes tumoraux (rouge) qui dirigeront les premiers stades de la métastase du mélanome sont visualisés
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Crédit : CNIO

“Nous devons non seulement regarder à l’intérieur de la tumeur mais aussi à l’extérieur de celle-ci”, dit Hector Peinado, chercheur au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO). Comment les tumeurs manipulent leur environnement pour progresser est l’une des grandes questions auxquelles Peinado essaie de répondre depuis des années. Pendant des décennies « pour lutter contre les tumeurs, les chercheurs se sont concentrés sur l’étude de leur comportement intrinsèque, mais pas sur leur environnement ».

Peinado est à la tête du groupe Microenvironnement et métastase du CNIO, qui étudie les mécanismes impliqués dans la progression métastatique, notamment comment les nanoparticules appelées exosomes, qui sont libérées par les tumeurs, manipulent le microenvironnement tumoral pour favoriser les métastases. Un article publié cette semaine dans la prestigieuse revue Cancer naturel décrit comment se produit ce processus critique pour la progression du mélanome : les exosomes se déplacent et se dirigent vers le ganglion lymphatique sentinelle -le ganglion lymphatique où se produisent initialement les métastases- d’où ils préparent à distance un environnement favorable -la niche pré-métastatique- pour les métastases. Dans cette étude, ils ont observé que la La molécule NGFR pilote tout ce processus et que le bloquer réduit considérablement les métastases dans les modèles animaux. La réduction des métastases a été obtenue en utilisant THX-B ; cette molécule est testée pour le traitement d’autres pathologies, ce qui accélérera son éventuelle utilisation dans le traitement des tumeurs.

Les scientifiques proposent également le NGFR comme un nouveau biomarqueur des métastases précoces du mélanome pour définir les groupes à risque et prédire les métastases. « Un nombre plus élevé de cellules métastatiques exprimant le NGFR dans le ganglion lymphatique sentinelle est en corrélation avec un pronostic de maladie plus grave », dit Susana garcia silva, co-premier auteur de l’étude.

Contrairement aux autres cancers de la peau, le mélanome est l’une des tumeurs les plus agressives; il peut métastaser lorsque la lésion primaire est encore très petite. Il n’y a pas de marqueurs précoces de la maladie ou de marqueurs de prédiction de la maladie, c’est pourquoi non seulement les nouveaux traitements sont importants, mais aussi des diagnostics précoces et précis pour améliorer le pronostic des patients.

Prévenir les métastases

Les métastases sont la cause de 90 % des décès par cancer. Dans la plupart des cas, ils sont détectés trop tard. « Si nous pouvons identifier quand une tumeur va se métastaser, avant même que cela ne se produise, lors de la préparation du sol, il sera plus facile de la traiter et de la contenir », explique Peinado.

Bien que les exosomes – des nanovésicules libérées par tous les types de cellules, y compris les cellules tumorales – aient été découverts il y a plus de 30 ans, ils n’ont été largement étudiés que ces dernières années. En 2012, Peinado a découvert dans le laboratoire de David Lyden aux États-Unis comment les cellules tumorales libèrent des exosomes, qui transfèrent des informations biologiques au microenvironnement environnant pour l’instruire et favoriser les métastases avant même que les cellules tumorales elles-mêmes ne traversent le corps.

« Jusqu’à il y a quelques années, le microenvironnement entourant les tumeurs était négligé. Nous savons maintenant que la communication des tumeurs avec leur environnement local et le reste de l’organisme est fondamentale pour comprendre le cancer et ses complications », a déclaré Peinado en 2015, peu de temps après avoir rejoint le CNIO pour lancer son groupe Microenvironnement et métastase.

Les cellules de mélanome, comme de nombreuses cellules d’autres tumeurs, voyagent et se propagent dans le corps principalement via la circulation sanguine et le système lymphatique. Ces cellules tumorales circulantes s’installent dans les ganglions lymphatiques, qui agissent comme un réservoir ou un entrepôt, et à partir de là, elles effectuent les modifications pour la formation de la niche pré-métastatique qui favorisera la colonisation d’autres organes. « Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur les mécanismes de ce que l’on pourrait appeler les premiers stades de la métastase», explique Peinado.

Après sept années d’analyse approfondie, les chercheurs décrivent dans Cancer naturel que les exosomes libérés par les cellules de mélanome sont recrutés par les cellules endothéliales lymphatiques dans les ganglions lymphatiques. Dans ces cellules, les exosomes favorisent, via la molécule NGFR, une nouvelle ramification du système vasculaire lymphatique et l’adhésion des cellules tumorales qui leur permettront de survivre et de migrer vers d’autres sites. “Les cellules de mélanome sécrètent des exosomes porteurs de NGFR pour manipuler le comportement des cellules endothéliales lymphatiques et faciliter les métastases.”

Un premier traitement possible pour lutter contre les métastases du mélanome

“Nous savions que les cellules de mélanome qui initient les métastases augmentent la production de NGFR, mais rien n’était connu sur un rôle possible du NGFR dans les exosomes et ses effets en dehors de la tumeur.”

Après avoir découvert le rôle de cette molécule dans le développement précoce des métastases du mélanome, l’équipe a décidé d’étudier les conséquences de son blocage lors de l’expansion des cellules tumorales chez la souris. Pour ce faire, ils ont utilisé une approche génétique, dans laquelle ils ont éliminé le NGFR des exosomes, et une approche pharmacologique, dans laquelle ils ont utilisé l’inhibiteur de NFGR THX-B. Dans les deux cas, les métastases ont été considérablement réduites, ouvrant la voie à un nouveau traitement possible pour lutter contre les métastases.

Cela peut devenir l’un des premiers traitements pour lutter contre les métastases à ses premiers stades quand il a le plus de chances de réussir.

L’inhibiteur THX-B est à l’étude pour le traitement d’autres maladies telles que la rétinopathie diabétique, mais son efficacité dans le traitement du cancer n’a pas été explorée. “Nous développons actuellement son utilisation pour une application clinique chez les patients. Ces résultats peuvent être étendus au blocage des métastases dans d’autres types de tumeurs qui surexpriment le NGFR.

L’étude montre également que le nombre de cellules métastatiques exprimant le NGFR dans les ganglions lymphatiques prédit la progression de la maladie chez les patients atteints de mélanome. “L’analyse de ces cellules dans les ganglions lymphatiques pourrait servir de biomarqueur important de la progression de la maladie et de diagnostic précoce”, explique le chercheur.

Cette recherche a été menée avec la participation internationale de Piotr Rutkowski (Maria Sklodowska-Curie National Research Institute of Oncology, Varsovie), Michelle Levesque (Université de Zurich Hospital), Uri Saragovi (McGill University, Montréal), Babak Mehrara (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) y David Lyden (Weill Cornell Medical College, New York), et participation nationale d’Andrés Hidalgo (CNIC) et de l’Unité de cytogénétique moléculaire, de l’Unité de cytométrie en flux, de l’Unité d’édition du génome de la souris, de l’Unité de microscopie électronique, de l’Unité de bioinformatique , Pôle Protéomique et Pôle Microscopie confocale au CNIO.

Cette étude a été financée par le ministère espagnol de la Science et de l’Innovation, l’Institut de la santé Carlos III, le Fonds européen de développement régional, l’Association espagnole contre le cancer, la Fondation Ramón Areces, la Fondation « La Caixa », CONSTANTES Y VITALES, une initiative de la Sexta et de la Fondation AXA, de la Communauté de Madrid, des National Institutes of Health des États-Unis, du Starr Cancer Consortium, de la Melanoma Research Alliance et de la Feldstein Foundation.

Article de référence : Les petites vésicules extracellulaires dérivées du mélanome induisent une lymphangiogenèse et métastase par un mécanisme dépendant de p75NTR/NGFR. Garcia-Silva et al (Cancer naturel, 2021). DOI : 10.1038 / s43018-021-00272-y


Méthode de recherche

Étude expérimentale

Sujet de recherche

Animaux

 
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