Des scientifiques de Manchester produisent de nouveaux antibiotiques par édition de gènes

Les scientifiques ont découvert une nouvelle voie pour produire des antibiotiques complexes en exploitant l’édition de gènes pour reprogrammer les voies vers les futurs médicaments nécessaires de toute urgence pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens, traiter les maladies négligées et lutter contre les futures pandémies.

Des chercheurs de l’Université de Manchester ont découvert une nouvelle façon de manipuler les enzymes clés de la chaîne de montage dans les bactéries, ce qui pourrait ouvrir la voie à une nouvelle génération de traitements antibiotiques.

Une nouvelle recherche publiée dans Nature Communications décrit comment l’édition de gènes CRISPR-Cas9 peut être utilisée pour créer de nouvelles enzymes de peptide synthétase non ribosomique (NRPS) qui délivrent des antibiotiques cliniquement importants. Les enzymes NRPS sont des producteurs prolifiques d’antibiotiques naturels tels que la pénicilline. Cependant, jusqu’à présent, la manipulation de ces enzymes complexes pour produire de nouveaux antibiotiques plus efficaces était un défi majeur.

Le problème de la résistance aux antimicrobiens

Le gouvernement britannique suggère que les infections à résistance antimicrobienne (RAM) causent 700 000 décès chaque année dans le monde et devraient atteindre 10 millions, ce qui coûtera 100 000 milliards de dollars à l’économie mondiale d’ici 2050. La RAM menace également de nombreux objectifs de développement durable (ODD) de l’ONU. ), avec 28 millions de personnes supplémentaires qui pourraient sombrer dans l’extrême pauvreté d’ici 2050 si la résistance aux antimicrobiens n’est pas maîtrisée.

L’équipe de Manchester affirme que le processus d’édition de gènes pourrait être utilisé pour produire des antibiotiques améliorés et éventuellement conduire au développement de nouveaux traitements aidant à lutter contre les agents pathogènes et les maladies résistants aux médicaments à l’avenir. Jason Micklefield, professeur de biologie chimique au Manchester Institute of Biotechnology (MIB), au Royaume-Uni, explique : « L’émergence d’agents pathogènes résistants aux antibiotiques est l’une des plus grandes menaces auxquelles nous sommes confrontés aujourd’hui.

“L’approche d’édition de gènes que nous avons développée est un moyen très efficace et rapide de concevoir des enzymes de chaîne de montage complexes qui peuvent produire de nouvelles structures antibiotiques avec des propriétés potentiellement améliorées.”

Le potentiel des antibiotiques peptidiques non ribosomiques

Les micro-organismes de notre environnement, tels que les bactéries vivant dans le sol, ont développé des enzymes peptide synthétase non ribosomiques (NRPS) qui assemblent des éléments constitutifs appelés acides aminés en produits peptidiques qui ont souvent une activité antibiotique très puissante. Bon nombre des antibiotiques les plus importants sur le plan thérapeutique, utilisés aujourd’hui en clinique, sont dérivés de ces enzymes NRPS (par exemple, la pénicilline, la vancomycine et la daptomycine).

Malheureusement, des agents pathogènes mortels émergent qui sont résistants à tous ces médicaments antibiotiques existants. Une solution pourrait être de créer de nouveaux antibiotiques aux propriétés améliorées qui peuvent échapper aux mécanismes de résistance des agents pathogènes. Cependant, les antibiotiques peptidiques non ribosomiques sont des structures très complexes qui sont difficiles et coûteuses à produire par des procédés chimiques normaux. Pour résoudre ce problème, l’équipe de Manchester utilise l’édition de gènes pour concevoir les enzymes NRPS, échangeant des domaines qui reconnaissent différents blocs de construction d’acides aminés, conduisant à de nouvelles chaînes d’assemblage pouvant fournir de nouveaux produits peptidiques.

Micklefield a ajouté : « Nous sommes désormais en mesure d’utiliser l’édition de gènes pour introduire des changements ciblés dans les enzymes NRPS complexes, permettant à des précurseurs d’acides aminés alternatifs d’être incorporés dans les structures peptidiques. Nous sommes optimistes que notre nouvelle approche pourrait conduire à de nouvelles façons de fabriquer des antibiotiques améliorés qui sont nécessaires de toute urgence pour lutter contre les agents pathogènes émergents résistants aux médicaments. »

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